ESMO: Immunologisten lääkkeiden tulevaisuudennäkymät

Osallistuin syyskuussa 16.-21.9.2021 potilasedustajana virtuaaliseen ESMO-konferenssiin. Potilasedustajille oli erikseen järjestetty konferenssin alkuun yhteinen tunnin mittainen tapaaminen, ESMO 2021 – Virtual Patient Apéro. Tilaisuudessa käytiin läpi myös käytännön vinkkejä viikonloppuun, mutta tärkeintä toki oli tutustua muihin edustajiin. Ohessa muutamia poimintoja ja mietteitä, jotka jäivät mieleeni lukuisista ajankohtaisista esityksistä.

Potilasedustajien tapaaminen

Minulle tämä oli toinen virtuaalinen ESMO, joten tekniset asiat sujuivat jo lähes rutiinilla. Ohjelmasivun hakukoneen avulla oli helppo hakea omia kiinnostuksen aiheita esim. syöpätyypin, kuten breast cancer, tai muun kiinnostuksen mm. gut microbiome -sanojen avulla. Vaikka luentoja pystyi seuraamaan oman aikataulun mukaisesti, viime vuodesta oppineena pyrin noudattamaan aikataulua reaaliaikaisesti. Aloitustapahtuma toki oli tiettyyn kellonaikaan torstaina iltapäivällä, jolloin pystyi tutustumaan toisiin edustajiin – toivottavasti jo ensi vuonna voimme tavata kasvokkain. Meille esiteltiin myös juuri potilasedustajille tarkoitettuja luento-osuuksia (ks. kuva 1), joista kirjoitelmassa keskityn lauantain uusien immunologisten (engl. immuno-oncology, IO) lääkkeiden tulevaisuuden näkymiin.

Kuva 1. Viikonlopun aloitustapaaminen Tanja Spaniçin (The ESMO Patient Advocate Working Group, PAWGin ja Europa Donna Slovenian puheenjohtaja) alustamana.

Immunologisten lääkkeiden käyttö syövän hoidossa

Immunologisten lääkkeiden (IO) avulla on viimeisten 10–15 vuoden aikana saavutettu mullistavia tuloksia monissa levinneissä syövissä, mutta paljon tutkimustyötä on vielä tehtävä, jotta ymmärtäisimme miksi toiset potilaat hyötyvät hoidoista ja toiset eivät. Ja kuten kaikissa syöpähoidoissa, myös IO-lääkkeet ovat toksisia ja niillä on sivuoireita. Haittavaikutukset ovat usein autoimmuunitaudin tyyppisiä, ja oireiden tunnistaminen ja hallinta ovat välttämättömiä hoidon onnistumiseksi (ks. Vihinen et al. 2019). On kuitenkin useita syitä olla toiveikas hoitojen suhteen: vain pieni osa lääkeaineiden kohteista on tunnistettu ja yhdistelmähoidot IO-lääkkeiden kesken, yhdessä sytostaattien ja/tai sädetyksen kanssa ovat antaneet tähän asti parhaita tuloksia.

Miljoonan dollarin kysymys onkin, voiko potilas itse tehdä jotain edistääkseen hoitojen tehoa? Omaan perimään tai itse syöpään ei toki pysty vaikuttamaan, vaikka on havaittu, että juuri tietyt geneettiset tekijät, kuten mitä biomarkkereita ilmentyy sekä itse syöpätyypin monimuotoisuus (ks. kuva 2) vaikuttavat lääkkeiden tehoon; parhaimmillaan 40–50 % IO-hoidetuista potilaista saa vasteen. Monet tekijät siis vaikuttavat hoitojen onnistumiseen ja ei varmasti ole vain yhtä tekijää, joka takaisi hyvän vasteen.

Kuva 2. Somaattisten mutaatioiden määrä ihmisen eri syöpätyypeissä (Alexandrov et al. 2013). Potilaat, joiden syöpäsoluissa on paljon mutaatioita (oikealla), kuten melanooma ja keuhkosyöpä, yleensä hyötyvät eniten esimerkiksi anti-PD1/PDL1 vasta-ainehoidoista (T-solut tunnistavat syöpäsolut tehokkaasti, koska niissä on paljon neoantigeeneja ja ne ovat immunogeenisia).

Mikrobiomin vaikutus IO-hoitoihin

Paljon on spekuloitu elintapojen ja ruokavalion vaikutuksista syöpähoitojen vasteeseen ja yhdeksi osatekijäksi on nostettu suoliston mikrobiomin (engl. gut microbiome tai microbiota) merkitys. Mikrobiomi ei koostu vain eri lajisista bakteereista, joita on yhteensä yli 3 × 10¹³ eli enemmän kuin ihmisen omia soluja, vaan myös suoliston viruksista ja sienistä/hiivoista (ks. Worldmicrobiomeday.com). Tiedetään, että suoliston hyvinvoinnilla on suuri merkitys immuunipuolustuksessa ja mikrobiomi säätelee tasapainoa tulehduksen ja toleranssin välillä. Lisäksi on havaittu, että mikrobiomilla on immuunisolujen kautta vaikutus myös itse syöpään (ks. kuva 3).

Kuva 3. Syövän ja mikrobiomin vuorovaikutus (Dzutsev et al. 2017). Yläosassa kuvaa on esitetty tekijät, jotka vaikuttavat mikrobiomin koostumukseen. Alaosassa kuvataan mikrobiomin vaikutus syövän eri osatekijöihin joko suoraan tai välillisesti immuunisolujen kautta.

Tutkittaessa potilaita, joiden hoitovaste IO-lääkkeille oli hyvä, havaittiin, että mikrobiomin koostumuksella ja diversiteetillä oli suuri merkitys (Routy et al. 2018) (Sears & Pardoll 2018) (Cascone et al. 2021). ”Hyvien” bakteereiden ulosteensiirtoa (engl. fecal microbiota transplantation, FMT) on myös kokeiltu lupaavin tuloksin (Routy et al. 2018), mutta sen toimivuus vaatii toki varmentavia tutkimuksia. Jotta ymmärtäisimme paremmin mikrobiomin merkityksen syövässä, miten syöpä ja hoidot vaikuttavat mikrobiomiin sekä haittavaikutuksiin, tulee mikrobiomin tutkimusta edistää. EU-rahoitteisessa Horizon2020 Oncobiome -projektissa kerätään ja analysoidaan 9000 potilaalta yhteensä 25 000 ulostenäytettä viiden vuoden aikana (2019 alkaen). Niitä tuloksia odotellessa 😉 Tämän lisäksi on ensiarvoisen tärkeää ymmärtää paremmin IO-hoitojen vaikutusmekanismit immuunijärjestelmässä, koska sen tiedon avulla voimme paremmin hyödyntää nykyisten lääkkeiden tehoa niille sopivissa potilaissa ja suunnitella potilasystävällisempiä kliinisiä tutkimuksia yhä paremmin tuloksin.

Miten voin tasapainottaa suoliston hyvinvointia?

En usko, että suotuisa mikrobiomi voi lääkkeiden ohella kokonaan ratkaista syövän hoitoa, koska se on niin kompleksinen ja jokainen olemme yksilöitä. Uskon kuitenkin, että sillä on oma merkityksensä hyvinvointiimme ja voimme varmasti pitää siitä parempaa huolta. Aina on hyvä myös keskustella oman hoitotiimin kanssa elintapoihin liittyvistä aiheista. Lopuksi vielä muistilista hyvistä käytänteistä:

1. Syö paljon kuitua (täysjyvätuotteita), koska kuitua rakastavat bakteerit ovat hyviä vasteelle (Spencer et al. 2019). Lisäksi kuitupitoinen ruokavalio on tärkeä yleiselle hyvinvoinnille.
2. Probiootit eivät välttämättä auta. MD Anderson Cancer Centerin tutkimuksessa (Spencer et al. 2019), joka vielä jatkuu, havaittiin että suun kautta nautitut probiootit vaikuttivat negatiivisesti mikrobiomin diversiteettiin. Uuden polven probiootit syöpähoitojen tueksi ovat varmasti tulossa, jolloin niiden vaikutukset ovat paremmin ennustettavissa.
3. Välimerellinen dieetti, jossa syödään paljon tuoreita kasviksia, vähän sokeria ja prosessoituja lihatuotteita tai elintarvikkeita, edistää diversiteettiä ja suosii hoitovasteelle ihanteellisia bakteereita. Ja onhan sen todettu olevan meille muutenkin terveellinen.
4. Vältä turhia antibioottikuureja. On havaittu, että antibioottikuurit alle 30 päivää ennen IO-hoidon (tai estäjähoidon) aloittamista pienentävät hoitovastetta, koska mikrobiomin diversiteetti kärsii (Pinato et al. 2019) (Derosa et al. 2018 & 2021). Häiriintyminen mikrobiomin tasapainossa voi kestää jopa vuoden, mutta antibiootin vaikutus ei ollut niin suuri itse hoidon aikana. Toki vakavia infektioita tulee hoitaa suositusten mukaisesti ja mahdollisuuksien mukaan bakteeriviljelytulosten herkkyyksien mukaisesti.

Lahjoita sinäkin ulostenäytteitä, jos siihen tulee mahdollisuus ja tue mikrobiomitutkimusta 💩

Lähdeluettelo:

• Alexandrov, L. B. et al. (2013): Signatures of mutational processes in human cancer. Nature; 500: 415–421. DOI: 1038/nature12477
• Cascone, T. et al. (2021): Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in operable non-small cell lung cancer: the phase 2 randomized NEOSTAR trial. Nature Medicine; 27: 504–514. DOI: 10.1038/s41591-020-01224-2
• Derosa, L. et al. (2018): Negative association of antibiotics on clinical activity of immune checkpoint inhibitors in patients with advanced renal cell and non-small-cell lung cancer. Ann. Oncol.; 29: 1437–1444. DOI: 10.1093/annonc/mdy103
• Derosa, L. et al. (2021): Microbiota-centered interventions: the next breakthrough in immuno-oncology? Cancer Discov.; 11:1–17. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-0236
• Dzutsev, A. et al. (2017): Microbes and cancer. Annu. Rev. Immunol.; 35: 199–228. DOI: 1146/annurev-immunol-051116-052133
• Pinato, D. J. et al. (2019): Association of prior antibiotic treatment with survival and response to immune checkpoint inhibitor therapy in patients with cancer. JAMA Oncol.; 5: 1774–1778. DOI: 10.1001/jamaoncol.2019.2785
• Routy, B. et al. (2018): Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science; 359: 91–97. DOI: 10.1126/science.aan3706
• Sears, C. L. & Pardoll, D. M. (2018): The intestinal microbiome influences checkpoint blockade. Nature Medicine; 24: 254–255. DOI: 10.1038/nm.4511
• Spencer, C. N. et al.(2019): Abstract 2838: The gut microbiome (GM) and immunotherapy response are influenced by host lifestyle factors. Proceedings: AACR Annual Meeting 2019. DOI: 10.1158/1538-7445.AM2019-2838
• Vihinen, P. et al. (2019): Immuno-onkologisten lääkkeiden käyttö, haittavaikutukset ja niiden hoito, www.duodecimlehti.fi/xmedia/duo/duo15225.pdf

Kirjoittaja on koonnut ja suomentanut tekstin vapaamuotoisesti alustusten pohjalta. Disclaimer: kirjoitelma pohjautuu vertaisarvioituihin tieteellisiin julkaisuihin, mutta edustaa kirjoittajan omia mielipiteitä potilaana ja tutkijana.

Kuvat: ESMO ja alkuperäiset tieteelliset julkaisut